英國帝國理工學院首次利用納濾膜技術實現連續性制藥
時間:2016-10-19 作者:topmembranes
來源：《膜分離技術交流》微信
據膜分離技術交流微信公眾平臺2016年10月9日訊 藥物分子的合成過程多是多步反應。由于合成過程中的不同藥物中間體的溶解性、沸點等特性，以及反應條件的需要，往往涉及到多種溶劑和催化劑，以及伴隨此而來的抽濾、烘干、旋蒸、萃取、結晶等過程，費時費力。連續性制備（continuous production）過程可以減少操作步驟，并節省費用10～20%。但是多步反應的連續性制備并沒有那么方便優化：前后步驟的相容性、溫度條件的不同、反應溶劑的不同、催化劑的副反應等都限制了優化。膜過程由于方便操作、沒有相變過程等優點適合連續性制備。有機溶劑納濾（organic solvent nanofiltration, OSN）能夠應用于溶劑交換、催化劑回收等過程。
英國帝國理工學院的Andrew Livingston教授課題組首次利用膜分離過程完成了催化劑回收和溶劑交換的連續性反應(continuous consecutive reactions)，發表了《ContinuousConsecutive Reactions with Inter-Reaction Solvent Exchange by Membrane Separation》（Angew.Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1-5，DOI: 10.1002/anie.201607795）。
有機納濾膜是膜科學的研究熱點之一，Andrew Livingston教授課題組一直是這個領域的先驅。他們首次嘗試將膜過程引入上述反應過程中。相較于蒸餾法，膜過程一直以低能耗和低的操作溫度而著稱。在這項研究中，他們選擇了一個典型的高沸點溶劑換為低沸點溶劑的反應過程——6-氯-2-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-3-乙酸（一種典型的COX2抑制劑）的合成過程。第一步反應需要在DMF中進行，而第二步反應則需要在乙醇中進行。
反應為6-氯-2-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-3-乙酸的制備過程。如上圖A所示，原來的反應由7步組成（甲苯提取、鹽酸清洗、水洗、水洗、蒸發濃縮、乙烷結晶、乙醇溶解），其中涉及到溶劑DMF和乙醇的交換。現在可以用膜過程進行工藝優化成一步，如上圖B所示，更詳細的如下圖所示。由3個膜分離單元組成，每個單元都有循環過程，整個流程由多個泵控制流速。
在supporting information中可以找出膜制作方法為：用水溶解VESTAKEEP 4000P植入級聚醚醚酮（PEEK），制備成12%固含量的膜液，120℃烘干制備成膜。
關于膜反應器的耐受性。該團隊用0.05～1mol%的催化劑做了1100小時的運行。膜反應器狀態穩定，催化劑的截留率大概在90%。但是其它部件（如HPLC泵、塑料等的膨脹）對于反應的耐受性還有待提高。